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【Pharmacology】Anxiolytic and hypnotic drugs

Anxiolytic and hypnotic drugs

  • Used to treat anxiety and insomnia
  • Anxiety: an emotional state characterized by excessive feelings of worry fear and nervousness
  • Insomnia: the inability to initiate maintain or achieve restful sleep


Content:

1. Role of GABA in the central nervous system
2. Limbic system
3. Anxiolytic and hypnotic drugs
    a. Benzodiazepines
    b. Barbiturates 
    c. Non-benzodiazepine hypnotics


1. Role of GABA in the central nervous system

Gamma-aminobutyric acid (GABA)

  • a major inhibitory neurotransmitter
  • when GABA reaches and binds to specific receptor located on a neuron, it reduces the activity level of that neuron and makes it less likely to fire its action potential
  • recognized by both ligand-gated and G-protein linked GABA receptors
  • ligand-gated GABA receptor (GABA-A): main target of many anxiolytic and hypnotic agents
  • GABA-A receptor is made up of five subunit proteins arranged to form a central pore
    • 2 alpha, 2 beta, 1 gamma or 1 delta
  • alpha-1: sleep
  • alpha-2 or alpha-3: anxiety

Gamma-aminobutyric acid (GABA)

Activation

When two GABA molecules bind to the GABA-A receptor,

  • conformational change is induced
  • opening of the central pore
  • negatively charged chloride ions to rush into the cell
  • increases the negative charge inside the postsynaptic cell 
  • more difficult for an excitatory inputs to cause an action potential

Activation

2. Limbic system

  • GABA-A receptors are present in high concentration in the limbic system 
  • amygdala which contains many neurons that use the neurotransmitter GABA
    • control feelings of fear and anxiety 
  • stress excitatory neurons in the amygdala fire rapidly sending excitatory signals to other areas of the brain, leads to feeling of panic or fear
  • the inhibitory interneurons in the amygdala regulate these emotions by releasing GABA and its binding to postsynaptic receptors such as GABA-A inhibits the excitatory signals, thus has a calming tranquilizing effect on our emotions and prevents us from becoming overwhelmed in stressful situations 

Limbic system

3. Anxiolytic and hypnotic drugs

can be divide into 3 groups: benzodiazepines, barbiturates and non-benzodiazepine hypnotics


a. Benzodiazepines

  • a benzene ring fused to a diazepine ring
  • Binding site: alpha and gamma subunit on the GABA-A receptor
  • benzodiazepines do not bind to the GABA recognition site located at the junction of the alpha and beta subunits 👉 they don't induce opening of the channel
  • decreased anxiety and greater feeling of calm
    • binding of a benzodiazepine to its receptor site
    • increases the affinity of GABA for the GABA binding site
    • increased frequency of the channel opening 
    • increased influx of chloride ions at the postsynaptic cell
    • ultimately makes it difficult for any excitatory inputs to cause an action potential
  • can also produce mild muscle relaxation 
    • their action on GABA receptors in the spinal cord cerebellum and brain stem

Drug:

  • Alprazolam 
  • Chlordiazepoxide 
  • Clonazepam 
  • Diazepam 
  • Lorazepam
  • Temazepam


Side-effects of benzodiazepines

  • Drowsiness 
  • Dizziness 
  • Decreased alertness 
  • Decreased concentration
  • Impairment of motor coordination
    • all due to sedating and muscle relaxing action 

Benzodiazepines


b. Barbiturates 

  • Barbiturates bind to GABA-A receptor at the alpha or beta subunit 
  • enhance the effect of GABA at the GABA-A receptor
  • instead of increasing the ion channel opening frequency, they increase the ion channel opening duration
    • (barbiturates hold the ion channel open continuously for long periods)
  • can decrease the activity of excitatory neurotransmitters such as acetylcholine and glutamate
  • At higher doses, they can also mimic GABA and directly activate GABA receptors, thus leading to profound central nervous system depression
    • Hence, its has lower therapeutic index than benzodiazepines

Drug:

  • Pentobarbital 
  • Phenobarbital 
  • Secobarbital


Side effects of barbiturates

  • Dizziness 
  • Lightheadedness 
  • Sedation
  • Memory and attention impairments
  • coma or death due to respiratory depression
    • because of their narrow therapeutic index

Barbiturates


c. Non-benzodiazepine hypnotics

  • selectively bind to the alpha-1 subunit of the GABA-A receptor thus triggering chloride channel opening with resulting membrane hyperpolarization
  • because alpha-1 containing GABA-A receptors are highly expressed in wake promoting regions of the brain 
    • results in sleepiness

Drug:

  • Zolpidem 
  • Zaleplon
  • Eszopiclone


Side-effects of non-benzodiazepine hypnotics

  • cognitive impairments including memory loss daytime sedation
  • impairment of motor function

Non-benzodiazepine hypnotics

4. Reference

https://youtu.be/4ZHudeMho8g


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